《最佳损友闯情关》延续了前作的喜剧风格，围绕刘德华饰演的徐定贵展开故事。其兄徐定富生意失败自杀，定贵不得不从美国返港继承家族制衣公司。然而，公司正面临被收购的危机，而定贵对商业一窍不通。此时，他的三位“最佳损友”再次登场：牛精帆（冯淬帆 饰）脾气火爆，口臭奇（曹查理 饰）言辞犀利，咸湿超（陈百祥 饰）则好色贪玩。咸湿超正筹备与女友Dorlina（吴君如 饰）的婚礼，却遭到牛精帆和口臭奇的百般阻挠，闹出无数笑话。定贵在损友们的“帮助”下，试图挽救公司，却常常弄巧成拙。影片通过一系列误会、巧合和恶作剧，生动刻画了这群损友之间既互相拆台又情深义重的复杂关系，在嬉笑怒骂中展现了友情与责任的成长主题。